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師說丨王鈞源:在真實世界數據的海洋中去偽存真
發布時間:2020-09-14 點擊次數:1254 作者:王鈞源


第十四期云課堂邀請到了葆元生物醫藥科技(杭州)有限公司聯合創始人/CEO,亞博手機版網頁登陸臨床研究管理專業能力培養項目“模塊四:臨床試驗設計及統計學”課程主席王鈞源博士,進行“真實世界數據及其應用”的主題分享。王博士從真實世界數據的演進入手,結合統計方法的應用,為大家帶來了干貨滿滿的精彩一課。



 

王鈞源 博士

葆元生物醫藥科技(杭州)有限公司聯合創始人/CEO
 
 
在全球臨床研發與醫學事務方面具有豐富的領導經驗。曾任默克雪蘭諾(北京)全球生物統計、流行病學和醫學寫作部中國負責人;曾在默克、百時美施貴寶、惠氏/輝瑞和默沙東等公司任職及擔任重要的領導職務。在眾多治療領域擁有廣泛的研發經驗,如腫瘤學、心血管、神經科學、免疫學和血液學;并在兩款新藥美國和全球市場上市和擴展適應癥的審批申請當中起到了至關重要的作用。不僅在與FDA、EMA、PMDA和NMPA等部門有很多良好的互動,也在與KOL和供應商合作推動基于數據的決策方面具有豐富經驗。在諸多頂級統計學和醫學期刊上發表文章,并在眾多的專業協會和學術會議的委員會中擔任領導職責。
 


 



近年來醫療行業產生了大量數據,且隨著計算機和智能終端的普及,處理、分析數據的能力也大幅提高,真實世界數據逐漸成為“熱門話題”,但此概念并非最近興起,它其實是一個不斷發展中的“老事物”。

 

真實世界數據具有復雜性,有些數據本身的真實性、準確性、全面性存疑,另外混雜因素的存在也可能導致結果的誤讀,這就需要我們從海量信息中去偽存真,找出可靠的信息,做出正確的解讀,而這一切并不容易。

 

生活中并非都是“所見即所得”,如辛普生悖論中,分別以Treatment A和B治療腎結石,A的治愈比例為78%,B為83%,很可能得出B優于A的解讀。但若以腎結石大小分組,則可見大石頭組和小石頭組中,A的治愈率均更高。原來兩種治療方法并未隨機分組,A更多被用于較重的病人,腎結石大小作為混雜因素,導致了不準確的結果。

 

©王鈞源博士課件

 

                                                                    

真實世界數據(RWD)與真實世界證據(RWE)經常被混淆,真實世界數據經過真實世界研究(RWS)后才得出真實世界證據,即通過RWS將RWD轉化為RWE。

 

 

我們為什么要做真實世界研究?

 

 

隨機對照試驗下,兩個藥在相對理想的狀態下作比較,這種情況比較的重點在于效力(Efficacy),就像跑道上的賽跑,雖然證據等級高,但外推性相對較差。而在實際醫療條件下,臨床效果(Effetiveness)會受到很多因素影響,在真實情況下病人的獲益有多少?存在哪些可能的問題?這些都需要在真實世界數據中找答案。

 

效果大小不僅能夠指導醫生對臨床試驗以外的人群用藥,指導醫保支付決策、藥物報銷或藥物經濟學分析,也能應用于藥物審批決策。

 

世界各地對RWE的政策各不相同,但總體都在積極探索和跟進。

 

從項目立項初期識別未被滿足的臨床需求,到開發過程中輔助創新試驗設計,再到上市后安全性監測,真實世界數據在藥物臨床開發的各個階段都具有重要的價值。各國監管機構基于RWE批準NDA、適應癥擴展的例子已屢見不鮮。

 

 

但并非所有的RWE都能夠支撐NDA申請,如STORM研究:Selinexor用于復發難治多發性骨髓瘤的單臂試驗,利用RWD做對照。因RWD使用的不是pre-specified且未提供合適的對照信息,被認為結果不可靠。


 

在分析RWD時,如何更好地應用統計方法?


 

首先是研究的設計,按照是否干預,可分為干預性(實用性研究)和觀察性(隊列、病例對照、橫斷面研究),從數據收集時間則可分為前瞻性研究和回顧性研究。

 

真實世界研究最大的困難在于數據質量,數據質量的關鍵在于數據缺失的程度,若為隨機缺失,雖會降低測量的準確性,但若樣本量足夠大,依舊有做出正確結果的可能;而非隨機缺失通常會導致研究結果偏倚。
 

如何處理數據缺失?最簡單的是完全刪除含有缺失值的患者信息,但采用這種方法極易出錯并會造成數據大量減少,在現實中無法進行;利用多重填補、末次觀測值結轉等統計方法進行數據填補,它們往往基于隨機缺失的假設,如果數據為非隨機缺失,則很難用統計方法系統性解決,用看到的去“猜”沒看到的,很容易猜錯。

 

除數據缺失外,數據的真實性、可靠性、全面性也不可忽視地影響著數據的質量。

 
©王鈞源博士課件

 

 

 

以前文提到的辛普生悖論為例,在兩組可比性不高的情況下,如何相對公平地進行比較?統計上有一些方法,能夠解決部分問題。如傾向性評分法,基于觀察到的協變量,通過二元Logistic回歸針對受試者計算傾向性評分,將受試者在試驗組和對照組之間基于傾向性評分進行匹配、分層或回歸分析,進而降低偏倚。

 

新型口服抗凝藥(NOAC)與傳統型抗凝藥華法林的對照中就用到了傾向性評分法,這類藥物的療效和安全性很難平衡。華法林在使用中存在大出血風險,劑量控制具有挑戰性,是一種窄窗藥物。通過隨機對照試驗,研究者發現NOAC相比華法林具有一定優勢,但各有短板。其后針以上市后積累的一系列真實數據為支撐的真實世界研究中,將三種NOAC與華法林做對比,通過大量數據得出了很顯著的結果——NOAC為抗凝治療提供了一個很好的選擇。

©王鈞源博士課件

 

 

逆概率加權法、多元回歸分析法、敏感性分析及偏倚的定量分析等統計方法也對類似情況的處理有一定幫助。

 

RWE受制于RWD的質量及分析的可行性,這要求我們有合理的預期。在抱有開放心態看待不斷演進的RWD時,需要嚴謹的落實RWS,用科學的方法,伴以多學科交流,以降低誤讀。落實到每一個案例,則圍繞兩個核心——應用場景,即明晰要解決什么問題;數據來源,即明白數據是否能真正回答待解決的問題

 

抓住兩個核心,才能在真實世界數據的海洋中去偽存真,輕松應對。

 

 


 

 

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