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亦弘研究 | 歐盟處方藥與非處方藥轉換管理制度研究
發布時間:2020-12-22 點擊次數:502 作者:研究中心



處方藥和非處方藥相互轉換機制實現了藥品分類的動態管理。通過上期分享(點擊查看),美國以藥品不危及消費者安全的情況下,將消費者獲益作為核心關注點,建立了“Rx to OTC”轉換的管理機制、流程和要求。
 

為指導上市許可持有人變更藥品分類,歐盟出臺了《人用藥品供應分類變更指南》,明確了處方藥轉換為非處方藥的申請程序和數據提交要求。本期將分享歐盟“Rx to OTC”轉換管理制度,帶大家一起來看歐盟OTC轉換路徑的同與不同。

 

歐盟處方藥向非處方藥轉換的管理

 

歐洲議會和理事會指令92/26/EEC和2001/83/EC規定藥品分為處方藥和非處方藥,并明確了分類原則和標準。為指導上市許可持有人變更藥品分類(也稱為藥品“再分類”),歐盟于1998年發布了《人用藥品供應分類變更指南》(A Guideline on Changing the Classification for the Supply of a Medicinal Product for Human Use),并于2006年進行了修訂,該指南中明確了處方藥轉換為非處方藥的申請程序和數據提交要求。

 

 

1  藥品的細化分類

 

在歐盟法律框架下,包括已經脫離歐盟的英國在內,各成員國自行制定了本國的細化分類。例如,英國根據歐盟法律規定的原則,基于銷售和供應終端的不同將藥品細分為三類:處方藥(Prescription Only Medicine,POM),僅可依據處方購買的藥品;藥房藥(Pharmacy Medicine,PM),在藥劑師指導下購買的藥品;一般銷售清單藥(General Sale List,GSL),可在普通零售店例如超市購買的藥品。這些分類之間可以相互轉換。一些國家的藥品監管部門也頒布了各自的指南以指導藥品分類的變更,例如英國藥品和保健產品管理局(Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency,MHRA)頒布了《英國藥品分類變更指南》(How To Change The Legal Classification Of A Medicine In The UK)。

 

 

藥品轉換的標準

 

歐盟2001/83/EC指令規定以下情況應歸屬為處方藥:如果沒有醫學監督,即使正確使用,也可能存在直接或間接危險的藥品;經常在很大程度上會被不正確使用,進而可能對人體健康產生直接或間接危害的藥品;制劑或所含原料藥的活性成分和/或不良反應需要進一步研究的藥品;通常應根據醫生處方進行腸道外給藥的藥品。不屬于這些情形的藥品則歸屬為非處方藥。

 

歐盟在《人用藥品供應分類變更指南》中對處方藥的界定標準做了進一步的解釋,并闡述了非處方藥應具備的重要特征:

 

①一般毒性低,且無相關的生殖毒性、遺傳毒性或致癌性;在普通人群中發生嚴重A型不良反應的風險低,發生嚴重B型不良反應的風險非常低;與常用藥物不會發生導致嚴重不良反應的相互作用。

②患者可以正確地自我評估狀態或癥狀,有能力排除可能具有相似癥狀但不適合使用該藥品治療的疾病。

③包裝內說明書和標簽等書面信息必須切實有助于安全和有效地使用藥品;信息必須清晰、充分,以便患者在沒有醫學監督的情況下能夠正確使用;禁忌、相互作用、警告和注意事項等應清晰描述且通俗易懂。

④濫用、誤用或未按說明使用對健康的損害很小等。另外,歐盟要求申請轉換為非處方藥的藥品一般應有至少5年作為處方藥廣泛使用的經驗,但如有充分理由(例如活性成分已在食品中使用,或是已知活性成分的體內代謝產物),作為處方藥使用的時間要求可以放寬。

 

對于一個處方藥是否能夠轉換為非處方藥,除對藥品自身安全性的考量外,該指導原則特別關注作為非處方藥,患者是否能夠正確使用以及對標簽的理解力。

 

 

轉換的申報路徑

 

在歐盟范圍內,變更藥品分類可通過集中程序,將申請提交給歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA),也可以通過單國、互認或分散程序,將申請提交給相應成員國的藥品監管機構。

 

歐盟把上市許可范圍內的藥品分類變更界定為重大變更,上市許可持有人可按照已有上市許可的Ⅱ類變更(Type II Variation)提交申請;如果分類變更還涉及規格、劑型、給藥途徑等方面的變化,則需要在已有上市許可的基礎上提出延伸申請(Extension Application)。除此之外,另外提交獨立的非處方藥上市許可申請也是可以選擇的途徑。

 

各個國家也針對通過單國、互認或分散程序的藥品分類變更出臺了各自細化的規定。以英國為例,MHRA規定藥品再分類申請可采取以下路徑:

 

 

①提交已有上市許可的變更申請;

②先遞交一個簡單的簡略申請(Simple Abridged Application)獲得完全相同的上市許可,再遞交分類變更申請;

③直接遞交一個標準的簡略申請(Standard Abridged Application),實質上就是把簡單的簡略申請與藥品法律狀態的分類申請合并到一個申請中。由于英國規定一個上市許可只能有一種法律狀態,后兩種路徑可使同一個產品獲得不止一種的法律狀態。

 

 

轉換的工作流程
 

原則上,上市許可持有人和其他相關方(專業組織、患者團體等)均可提交再分類申請;但是,由于要求申請者必須擁有適當的數據和/或上市許可,實際上該類申請均是由上市許可持有人提出。

 

4.1 集中程序的轉換申請

 

對于通過集中程序的轉換申請,EMA的人用藥品委員會(Committee for Medicinal Products for Human Use,CHMP)在對非臨床和/或臨床數據進行審評后,會就分類變更給出歐盟范圍內的唯一意見,歐盟委員會決定是否批準分類變更。

 

4.2 單國、互認或分散程序的轉換申請

 

對于單國、互認或分散程序,則由各國家藥品監管機構做出決定。以英國為例,MHRA的藥物警戒和風險管理(Vigilance and Risk Management of Medicines,VRMM)部門負責處理藥品分類變更申請和相關政策事務。MHRA構建了包括提交前、申請提交、審評、生命周期維護四個階段的藥品再分類工作流程,并根據做出決定的過程不同把再分類申請分為重大(Major)、標準(Standard)和簡單(Simple)三類。其中,需要在機構內尋求專家意見的分類變更屬于“Major”程序,例如新治療分類中第一個產品或已上市產品的新目標人群;如果在審評過程中確定不需要咨詢專家意見,例如某一治療分類中的第二個產品且在安全性上和第一個產品沒有明顯差異,則可由“Major”程序轉為“Standard”程序;如有類似產品已經完成再分類程序,在此基礎上提交的“me-too”申請屬于 “Simple”程序,根據變更性質的不同,可能屬于IB或II類變更。“Major”程序涉及復雜的征求意見過程,在審評階段,MHRA會征求特別組建的包括非處方藥供應和使用方面的專家、相關領域的治療專家、患者代表等在內的受再分類影響最大的利益相關方小組意見,此后還要咨詢CHMP的意見,在做出最終結論前要在MHRA網站公示21天,征求公眾意見。

 

 

5 轉換的資料要求
 

歐盟在《人用藥品供應分類變更指南》中說明,為支持供應分類變更申請需要提交的安全性和有效性文件取決于活性成分的性質和變更的程度。在所有情況下均需要以專家報告的形式提交非臨床和/或臨床研究概況;專家應基于當前的科學知識,采取明確立場解釋申請的合理性,并證明所申請產品不符合任何處方藥標準。另外,需要提供非臨床和/或臨床安全性總結、不良反應信息等,以證明所申請藥品符合非處方藥的特征。除非申請中包含了適應癥或用法用量等方面的變化,一般不必提供臨床有效性的證據。該指導原則強調,標簽和包裝內說明書是申請資料的重要內容,審評機構會對全部信息以及是否能夠有效保護患者免受任何安全危害進行仔細審查;該指導原則也提出了對標簽和說明書內容的原則性要求,并特別指出標簽說明書可讀性應符合歐盟指南的要求。

 

一些國家也出臺了更為細化的要求。例如,英國MHRA說明再分類申請資料要求會因申請類型(POM和PM之間轉換或PM和GSL之間轉換)而不同,并對不同程序的再分類申請資料格式和內容做出詳細規定。對于“Major”和“Standard”程序,申請資料中需要包含以下要素:

 

①產品信息,包括產品特性總結(Summary of Product Characteristics,SPC)、標簽和患者說明書;

②再分類臨床概述,這是對所申請的非處方藥進行的關鍵評估,證明該產品不適用于任何處方藥標準,在申請作為GSL時,還應證明該產品在沒有藥劑師監督下售賣和供應也具有可接受的安全性;

③風險管理計劃(Risk Management Plan,RPM),概括與產品再分類相關的重要風險以及管理這些風險的措施,如清晰的產品信息、對藥劑師和藥店員工進行適當教育培訓的規定等。

 

 

課題研究團隊

 

課題負責人

陳   震

鄭州大學藥學院教授,亞博手機版網頁登陸研究員

 

課題組成員(按姓氏拼音排序)

陳   寧

亞博手機版網頁登陸研究助理

鄧萬和

西安楊森制藥有限公司注冊事務部總監

杜   逸

歐力士亞洲資本高級副總裁,醫療大健康部門主管

何一妮

葛蘭素史克消費保健業務大中華區法規事務部高級總監

賈   卡

原惠氏制藥有限公司注冊事務負責人

賈穎君

百特(中國)投資有限公司注冊事務副總監

李麗華

百洋醫藥集團有限公司市場管理總監

栗艷彬

百濟神州(北京)生物科技有限公司藥品注冊項目管理總監

孟曉峰

人福普克藥業(武漢)有限公司總裁

潘紅波

賽諾菲(中國)投資有限公司藥政事務部藥政事務高級總監

沈夢娟

亞博手機版網頁登陸研究助理

陶巧鳳

浙江省食品藥品檢驗研究院副院長

田春華

國家藥品不良反應監測中心基本藥物處處長

汪   鰲

中國非處方藥物協會秘書長

王冬妮

拜耳醫藥保健有限公司保健消費品部藥政事務高級經理

王   璐 

艾昆緯企業管理咨詢(上海)有限公司產品總監

楊建紅

亞博手機版網頁登陸研究員

葉   真

北京金象大藥房醫藥連鎖有限責任公司總藥師

張   苒

北海康成(北京)醫藥科技有限公司藥政負責人

張彥彥

亞博手機版網頁登陸教務部副主任/副總監

趙   芬

原人福普克藥業(武漢)有限公司高級質量經理

鄭瑞霞

參天制藥(中國)有限公司公司事務部執行副總監,注冊部負責人

 

項目管理

楊建紅

亞博手機版網頁登陸研究員

 

課題委托單位

中國食品藥品國際交流中心

 

課題支持單位

上海強生制藥有限公司

拜耳醫藥保健有限公司

葛蘭素史克日用保健品(中國)有限公司

重慶植恩藥業有限公司

東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司

 

 

致  謝

 

感謝課題委托單位及支持單位在研究過程中給予的大力支持,感謝課題組成員以及研究過程中給予幫助和支持的業界同仁,感謝您的觀點和經驗的分享!

 

聲  明

 

本篇主要內容已在《中國藥事》2020年第34卷第11期“非處方藥管理制度研究專欄”中發表,題目為《國外處方藥與非處方藥轉換管理制度的研究及對我國的啟示》。轉載請聯系我們,引用請注明來源,侵權追究責任。

 

下期預告

 

下期將繼續以“Rx to OTC”轉換為主題,梳理日本OTC轉換路徑的轉換標準、申報路徑、工作流程和資料要求等內容,探討其轉換路徑的管理要求及相應風險管控措施。敬請期待!

 

 

往期回顧:
亦弘研究 | 美國處方藥與非處方藥轉換管理制度的研究

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