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亦弘研究 | 美國非處方藥專論路徑
發布時間:2020-12-16 點擊次數:645 作者:研究中心



專論路徑是一種將未上市產品直接注冊為非處方藥的簡化路徑。美國的專論路徑規定,按照既定標準和程序評價為安全、有效的一些活性成分可收入OTC專論中,企業研發生產含這些活性成分的藥品時,符合專論要求即可直接以OTC身份上市,無需FDA審批。美國建立專論路徑較早,也比較具有代表性。

 

本期將從美國專論路徑的出臺背景“溯源”,共同梳理該制度的程序、內容和要求,展開美國專論制度的詳細介紹。

 

 
研究背景
 

 

藥品分類管理是指藥品監管機構基于對藥品安全性、使用歷史和經驗以及適應癥等方面的考量,將藥品分為處方藥與非處方藥(Over the Counter,OTC),并分別作出相應的管理規定。非處方藥主要用于一些輕微疾病的治療,具有安全性好、濫用和誤用風險低等特點,消費者不需要醫療專業人員開寫處方即可購買,并按照藥品標簽及使用說明進行自我藥療,這對于保障公眾健康、降低醫療支出具有重要意義。

 

盡管全球各藥品監管機構對于非處方藥身份認定路徑的管理規定不盡相同,但大體上可概括為以下3種,見表1。
 

表1 各國非處方藥身份認定路徑及含義

 

 

目前,美國、日本、加拿大、澳大利亞等國家以及我國臺灣地區均建立了OTC專論路徑。以下將對美國OTC專論路徑進行重點研究和介紹。
 


美國的OTC專論路徑
 

 

在美國,非處方藥身份可通過新藥申請(New Drug Application,NDA)程序或OTC專論(OTC Drug Monograph)程序獲得認定。把一個未收入OTC專論的未上市產品直接注冊為非處方藥,或把已上市處方藥轉換為非處方藥均需采用新藥申請程序,由美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)針對具體產品進行安全性和有效性評價。對于已列入OTC專論的未上市產品,則可以采用OTC專論程序直接注冊為非處方藥,專論程序無需經過FDA審評,但在專論建立過程中,FDA會組織專家團隊針對擬收入專論的活性成分進行安全性和有效性評價。

 

 

1   專論路徑建立的背景

 

在二十世紀七十年代初,美國市場上有數以10萬計的OTC藥品其中不乏魚龍混雜的產品,為保證患者用藥的安全性、有效性,亟需進行整頓。由于藥品數量龐大,逐一進行審評是不可行的方法。為高效審評這些產品,FDA建立了治療分類系統,并分別建立各治療分類的OTC專論。
 
FDA于1972年啟動了非處方藥審評計劃,并組建了各治療分類咨詢小組進行審評。每個小組既有來自藥理學、病理學、毒理學等領域的專家,也有行業代表和消費者代表。咨詢小組負責評估可獲得的數據,包括各利益相關方提交的安全性和有效性數據,并將所評價的藥品分成三類:(1)Ⅰ類:對于聲明的用途來說公認是安全有效的藥品(Generally Recognized as Safe and Effective, GRASE);(2)Ⅱ類:對于聲明的用途來說不被公認為安全有效,或者適應癥不能接受的藥品(Not Generally Recognized as Safe and Effective, NGRASE);(3)Ⅲ類:對于聲明的用途來說,安全性、有效性證據不足,暫時不能夠劃歸為GRASE或NGRASE的藥品。
 
Ⅰ類藥品安全、有效,經進一步審定后可納入OTC專論;Ⅱ類藥品在某些方面不能為消費者接受,FDA不強制淘汰此藥品,只是規定不能作為OTC專論產品進行管理;Ⅲ類藥品是在評審過程中,安全性、有效性數據不足,需要進一步補充完善的藥品。如果想把Ⅲ類升級為Ⅰ類,藥品生產商就必須做進一步研究以滿足所需的各種資料要求。
 
GRASE藥品是一個很重要的概念。確認一個產品為GRASE需要滿足以下3個條件:(1)特定藥品必須經過充分和良好控制的臨床研究以證實安全、有效;(2)這些研究必須發表在專家可獲得的科學文獻中;(3)基于這些發表的研究,專家公認產品對于其擬定用途是安全有效的藥品。至少,能夠被認定為GRASE的產品必須得到批準新藥申請所需的相同質量和數量的科學和/或臨床數據的支持。
 
FDA非處方藥審評計劃的獨特之處在于:(1)對活性成分而非具體產品進行評價,提高了審評效率;(2)進行評價時保留已上市OTC藥品的市場合法性,不影響其銷售;(3)評價過程完全公開,廣泛征求制藥商、銷售商和消費者等利益相關方的意見,保證了審評結果的科學、公正。

 

 

 OTC專論的制定程序
 
美國OTC專論制定的流程包括以下3個階段,如圖1所示。
 
(1)擬議規則制定的提前通知(Advanced Notice of Proposed Rulemaking,ANPR):各利益相關方提交某類藥品已公開或未公開的數據和資料,各咨詢小組基于可獲得的數據進行審評,監管機構以ANPR形式發布咨詢小組的審查結論。
 
(2)暫定的最終專論(Tentative Final Monograph,TFM):監管機構根據咨詢小組對成分的審查結論、公眾意見以及獲得的新數據對各類藥品中活性成分進行審查,發布暫定的最終專論。
 
(3)最終專論(Final Monograph,FM):FDA評估收到的公眾意見,包括對TFM的反饋意見及更新的數據,發布最終專論。

 

圖1 美國非處方藥專論建立程序

 


 

在OTC專論建立的過程中,前后兩個階段之間會有60~120天的征求意見時間,以保證各利益相關方可以有充分時間提交意見;在第一個階段完成后的1年內,任何利益相關方可以向有關部門提供新的數據和資料,對可能被專論排除的情況進行補充。最終專論通常會在頒布1年后正式實施。

 

 

3   OTC專論的治療領域

 

美國聯邦法規(Code of Federal Regulations, CFR)中,把OTC專論劃分為26個治療領域:(1)抗酸劑;(2)瀉藥;(3)止瀉產品;(4)催吐劑;(5)止吐藥;(6)止汗劑;(7)曬傷預防和治療產品;(8)維生素和礦物質產品;(9)抗菌產品;(10)治療脂溢性皮炎藥;(11)口腔衛生輔助用品;(12)順勢治療藥;(13)補血藥;(14)支氣管擴張劑和抗哮喘產品;(15)鎮痛藥;(16)鎮靜劑和助眠劑;(17)興奮劑;(18)鎮咳藥;(19)抗組胺藥;(20)感冒藥;(21)抗風濕產品;(22)眼科產品;(23)避孕產品;(24)月經藥;(25)潔齒制品及牙科產品,如止痛藥、防腐劑等;(26)其他(不屬于以上治療類別的所有其他非處方藥)。

 
 

4    OTC專論的格式和內容
 
美國OTC專論由以下四個部分組成。
 
總則(Subpart A):包括范圍和定義。范圍中說明這類產品作為GRASE藥品,且不被錯誤標識需符合的一般條件;定義是對專論中涉及的藥物類型進行名詞解釋。
 
活性成分(Subpart B):列出活性物質的化學名稱、含量濃度、治療劑量,復方制劑標明各主要活性物質的名稱、含量濃度等。
 
標簽(Subpart C):描述產品的適應癥、用法用量、對特定年齡群體的劑量要求、警告、避免藥物間相互作用的注意事項等。專論也可能收入供專業人員使用的標簽,相對于供公眾使用的標簽包含有更多信息。
 
檢測(Subpart D):列明成品的檢測要求。

 
 

5   OTC專論的修訂機制
 
最終專論發布后并不是一成不變的,可以由監管機構主動或應任何有關人士的請求而修改,根據需要增加、修訂或刪除成分、標簽及其他相關信息,以保證專論的持續更新。目前,OTC專論的修訂可以通過以下2種途徑。

 

5.1 公民請求

 
根據美國的聯邦法律,企業和個人可以在專論制定的任何階段申請修改或廢除OTC專論中所涵蓋的“情形”。所謂“情形”是指藥物活性成分、劑型、規格、給藥途徑和適應癥等。如果所提申請有足夠的說服力,FDA會對專論做相應的修訂乃至撤銷。這一途徑向公眾開放,無需付費,但耗時比通過NDA路徑批準上市的情形更長。
 
需要注意的是,擬將在1972年5月11日之后,也就是FDA開始實施非處方藥評價之后在美國上市的OTC“情形”,或者沒有任何美國上市經驗的OTC“情形”納入OTC專論,不能采用公民請求路徑,必須根據21 CFR 330.14的規定,通過提交時間和范圍申請(Time and Extent Application,TEA)來確定該“情形”是否能夠納入OTC專論。
 
5.2 申報TEA
 
自1972年啟動非處方藥評價工作開始到2002年,FDA把所有在美國第一個申請上市的非處方藥,或者對已上市非處方藥開發的新使用“情形”均作為“新藥”對待,即必須采用NDA程序,而且,FDA不認可在美國以外的任何非處方藥使用經驗。2002年,FDA修改政策,在OTC專論程序中增加了一種新的申報方式,即TEA申請。根據這項政策,非處方藥及新的使用“情形”不一定需要申報NDA方能上市,申請人可以申報TEA請求確定某一“情形”是否可以納入OTC專論。根據21 CFR 330.14(b)規定,TEA申請需滿足所規定的使用時間與使用范圍的要求。“時間”定義為至少應在同一個國家連續5年銷售,“范圍”定義為足夠的銷售量。FDA通常會在接受TEA申請后1年內做出決定。申報TEA也無需付費。
 
TEA政策不但為非處方藥上市增加了新的標準和程序,更重要的是從此以后,美國以外的非處方藥使用經驗也被FDA承認和接受。申請人可把在其他國家或地區已經銷售多年,但沒有在美國上市的非處方藥通過TEA申請將其納入OTC專論,從而規避耗資巨大的新藥申請路徑。

 

 

6   美國專論路徑的挑戰及應對

 

非處方藥審評計劃已經被證明是FDA進行的最大和最復雜的監管計劃之一,OTC專論路徑經過30多年的實施,現已在26個治療領域中制定出大約88個專論,涵蓋了成千上萬個在美國銷售的非處方藥。2017年9月,FDA對非處方藥監管現代化問題進行了闡述,認為OTC產品在醫療保健系統中發揮越來越重要的作用,雖然當前的制度為消費者提供了廣泛的OTC藥品,但是OTC藥品的科學監管變得更具挑戰性,OTC專論藥品的監管框架也更加難以管理。
 
當前制度的挑戰包括多個方面:(1)需要通過繁瑣、冗長的多步驟流程來收集和評估數據,完成OTC專論的安全性和有效性審評的過程效率低、耗時長;(2)對新產品通過OTC審評上市有限制;(3)FDA履行職責的資源有限;(4)在應對緊急安全問題方面的速度和靈活性有限;(5)與科學發展保持同步的挑戰,以及適應創新的挑戰。
 
為應對挑戰,FDA、行業內及其他利益相關者討論了一系列的潛在變革:(1)簡化制定OTC專論和修改現有專論的流程;(2)提供快速應對緊急安全問題的特殊機制;(3)消除創新的一些障礙,為FDA審評提供更靈活的過程;(4)減少未完成專論的積壓。這些改革可以簡化流程,但不能解決資源挑戰問題。基于資源視角看待專論路徑面臨的挑戰,近幾年,FDA也在考慮實施非處方藥專論使用者付費計劃,并從2016年起與行業內進行了多次討論。擬議的OTC專論改革和使用者付費計劃旨在解決上述監管挑戰問題,并為公共衛生和監管行業提供收益。

 

 

課題研究團隊
 

課題負責人

陳   震

鄭州大學藥學院教授,亞博手機版網頁登陸研究員

 

課題組成員(按姓氏拼音排序)

陳   寧

亞博手機版網頁登陸研究助理

鄧萬和

西安楊森制藥有限公司注冊事務部總監

杜   逸

歐力士亞洲資本高級副總裁,醫療大健康部門主管

何一妮

葛蘭素史克消費保健業務大中華區法規事務部高級總監

賈   卡

原惠氏制藥有限公司注冊事務負責人

賈穎君

百特(中國)投資有限公司注冊事務副總監

李麗華

百洋醫藥集團有限公司市場管理總監

栗艷彬

百濟神州(北京)生物科技有限公司藥品注冊項目管理總監

孟曉峰

人福普克藥業(武漢)有限公司總裁

潘紅波

賽諾菲(中國)投資有限公司藥政事務部藥政事務高級總監

沈夢娟

亞博手機版網頁登陸研究助理

陶巧鳳

浙江省食品藥品檢驗研究院副院長

田春華

國家藥品不良反應監測中心基本藥物處處長

汪   鰲

中國非處方藥物協會秘書長

王冬妮

拜耳醫藥保健有限公司保健消費品部藥政事務高級經理

王   璐 

艾昆緯企業管理咨詢(上海)有限公司產品總監

楊建紅

亞博手機版網頁登陸研究員

葉   真

北京金象大藥房醫藥連鎖有限責任公司總藥師

張   苒

北海康成(北京)醫藥科技有限公司藥政負責人

張彥彥

亞博手機版網頁登陸教務部副主任/副總監

趙   芬

原人福普克藥業(武漢)有限公司高級質量經理

鄭瑞霞

參天制藥(中國)有限公司公司事務部執行副總監,注冊部負責人

 

項目管理

楊建紅

亞博手機版網頁登陸研究員

 

課題委托單位

中國食品藥品國際交流中心

 

課題支持單位

上海強生制藥有限公司

拜耳醫藥保健有限公司

葛蘭素史克日用保健品(中國)有限公司

重慶植恩藥業有限公司

東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司

 
 

致  謝

 

感謝課題委托單位及支持單位在研究過程中給予的大力支持,感謝課題組成員以及研究過程中給予幫助和支持的業界同仁,感謝您的觀點和經驗的分享!

 

聲  明

 

本篇內容摘自亞博手機版網頁登陸《非處方藥管理制度研究課題研究報告》。轉載聯系我們,引用注明來源,侵權追究責任。

 
 

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